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    体彩11选5奖金对照表: [处方工艺研究] 干货!CDE解答化药共性问题-仿制药篇

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    药士
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    楼主
    发表于 2019-3-18 08:08:18 | 只看该作者 回帖奖励 |倒序浏览 |阅读模式
    问题一:我公司现开发一种单剂量口服溶液,原研制剂的处方加入了防腐剂,考虑到防腐剂的加入对人体还是存在一定的危害性的,且此口服液中并未含有蛋白或多糖成分,甜味剂是三氯蔗糖,并不容易染菌。故我公司研发中去除了产品的防腐剂,同时加强了产品工艺过程的控制,1、溶液在灌装前进行0.22um的滤膜除菌过滤。2、对灌装后的溶液进行105℃ 30分钟的蒸汽灭菌。多批样品的检测结果,以及6个月的稳定性研究结果中微生物限度检查均合格。这种情况下,产品中不加防腐剂是否可行?

         答:从目前口服溶液生产环境的控制要求、口服溶液剂型特点和处方特点考虑,口服溶液在生产和贮藏过程中,发生微生物污染及繁殖的可能性较大。

         上述问题中,虽对产品的处方组成与是否易造成微生物污染进行了分析,但尚无充分的文献资料和试验资料的支持,同时也未对原研制剂的处方、以及原研制剂中使用防腐剂的情况进行深入的研究。对于上述问题中所提及的生产过程中所采取的降低微生物污染的各项措施,其有效性并未通过验证来加以确证。此外,微生物限度检查同无菌检查一样,由于微生物分布的不均匀性、微生物检验误差较大等原因,即便是样品的微生物限度检查符合要求,也并不能够完全代表样品的微生物符合要求。
         综上,对于口服溶液而言,处方中不使用防腐剂,其微生物污染超标的风险将远大于处方中使用防腐剂。
         如处方中使用防腐剂,应对防腐剂的种类、用量、质控标准等进行全面的筛选研究。

         问题二:我公司现开发一种口服固体制剂,经对原研制剂的处方进行研究分析,确定其处方中使用了一种抗氧剂,但在国内无法购买到有合法来源有药用批准文号的该抗氧剂,请问可以使用食品级标准吗?
          答:原则上,除了应采用已获准注册的药用辅料外,在研发中更应关注通过全面的供应商审计工作、不同供应商产品的比较研究工作、辅料内控质量标准的制定、制剂的处方工艺研究和质量控制研究工作等,选择并固定合适的供应商,制定严格的辅料内控质量标准,以有效保证产品质量;对所用辅料应提供药用辅料批准证明文件、来源证明、质量标准及检验报告。对于处方中用量较少的着色剂、矫味剂、抗氧剂等辅料,若确无药用产品上市,也可以采用食品级产品,这种情况下更需关注供应商的选择和辅料的质量控制。此外,对于外用制剂,可能也存在类似问题,可以参考上述处理原则。
          问题三:关于临床期间修改溶出度、释放度测定方法需做哪些研究工作?
          答:药物研究是一个连贯,不断推进的系统工程,在临床试验期间仍应进行相应的药学研究工作,对产品质量以及对某检测项目的要求应随国内外同品种以及同检测项目的提高而提高。在临床试验期间,应跟踪同品种在国内外的质量要求变化,并回顾在临床前已经完成的药学工作。如果同品种在国内外的质量要求有了提高,应进行相应研究并提高产品质量要求。
          对于已经获得临床批件的仿制药(包括3类新药),如果在进行临床试验前未与原研产品在多种溶出介质中进行溶出度比较,则应采用临床试验样品,进行上述溶出度比较。在确定样品与原研产品质量相当且等效的前提下,明确质量标准中的溶出度试验方法。一般而言,如果可以获得原研企业或者国外药典的溶出度方法,建议采用与之一致的溶出度测定方法,并通过测定生物等效性研究样品的溶出度予以确定。当然,在体内数据可接受的前提下,也可建立与原研产品不同的溶出度测定方法。在此前提之上,可根据药物溶解度、生物膜通透性、以及药物剂量、规格等特征,适当调整临床前确定的溶出度测定方法,包括大小杯法以及含量测定方法等。
          应注意,调整后的溶出度方法应能灵敏反应产品质量变化情况,不得放宽对产品质量的评价要求,也不可影响产品的质量。

         问题四:如果一速释原研药在15分钟的溶出率达85%以上,仿制制剂的15分钟溶出率是否也一定要在85%以上,然后才能以相似因子比较相似性。
          答:在比较溶出度曲线相似性时,可采用多种方法,包括应用相似因子的模型非依赖性法、模型非依赖性多变量置信区域法以及模型依赖性法等。采用相似因子(f2)是简单的模型非依赖性方法,采用该法比较相似因子时,有一定的前提条件,如:溶出度测定时间点应为三至四个或更多;试验条件应严格相同;两个曲线的溶出时间点应相同(如15、30、45、60分钟);应采用均值进行计算,在较早时间点(如15 分钟)的变异系数百分率应不高于20%,其它时间点的变异系数百分率应不高于10%,只能有一个时间点的溶出达到85%以上,保证药物溶出90%以上或达溶出平台等。
          当原研制剂以及仿制制剂在多种溶出介质中15 min 内的平均溶出度均达到85%以上时,可认为原研制剂和仿制制剂溶出行为基本一致,无需再以多个取样点测定溶出度曲线并进行相似因子(f2)比较。
          不同国家对溶出曲线相似性的判定标准略有差异,如FDA发布的《口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》以及日本厚生劳动省颁布的《仿制药生物等效性试验指导原则》与《固体制剂处方变更后生物等效性试验指导原则》,有兴趣的申请人可查阅相关技术指导原则。
          问题五:某仿制药规格为1mg,而原研制剂规格为2mg。比较溶出曲线的相似性时,可否把2mg原研产品作为参比制剂?同理,可以拿不同剂型的原研作为参比吗?
          答:仿制产品的特点之一是其质量应与原研制剂相当。如果相同规格原研制剂可以获得时,建议采用相同规格原研制剂进行质量比较。在无法获得相同规格原研制剂时,可采用其他规格进行比较。

         问题六:对于上市产品变更直接接触药品包材的稳定性研究,根据指导原则,其中一项:需要提供新包装的3-6个月加速和长期稳定性试验。请问:长期稳定性研究需要做多长时间?也是3-6个月,还是需要做到产品的效期?
          答:目前对变更直接接触药品包材的稳定性研究要求:如果变更前后样品进行了至少6个月加速试验和6个月长期留样试验的比较研究,且变更前后样品的稳定性变化趋势基本无差异,则可沿用变更前的有效期,但最长确定为24个月。如果仅对变更后样品进行了稳定性研究,则一般根据长期留样试验情况确定有效期,如长期留样试验未满12个月时,但6个月加速试验结果显示样品稳定性较好的,可将有效期定为12个月。
          对于注射制剂由玻璃包装变更为塑料包装的情况,一般仍建议根据长期留样试验情况确定有效期,如长期留样试验未满12个月时,但6个月加速试验结果显示样品稳定性较好的,可将有效期定为12个月。

         问题七:质量研究用对照品需提供哪些技术资料?
          答:对照品(标准品)是执行药品质量标准的实物对照,是量值传递的重要载体,是用来检查药品质量的一种特殊的专用量具、测量药品质量的基准、确定药品真伪优劣的物质对照,也是作为校正测试仪器与方法的物质标准。对国家药品标准而言,它是国家颁发的一种药品计量、定性的标准物质。药品标准物质必须具备材料均匀、性能稳定、量值准确等条件,才能发挥其统一量值的作用。在药物研发当中,对照品(标准品)涉及量值溯源、产品定性、杂质控制等重要环节,其制备和标定情况与药品的质量研究、稳定性研究乃至药理毒理学研究中剂量的确定等临床前基础研究间存在密切关系,因此,药品对照品(标准品)的制备与标定是药品技术审评的一项重要内容。一般来讲,药品研发中标准物质的使用一般可参照如下原则:
          1、所用对照品(标准品)中检院已有发放提供(可参阅内蒙古十一选五走势图2010年版二部附录ⅩⅤ G),且使用方法相同时,应使用中检院提供的现行批号对照品(标准品),并提供其标签和使用说明书,说明其批号,不应使用其他来源的标准物质;使用方法与说明书使用方法不同时,如定性对照品用作定量用、效价测定用标准品用作理化测定法定量、UV法或容量法对照品用作色谱法定量等,应采用适当并经验证的方法重新标定,并提供标定方法和数据;若色谱法含量测定用对照品用作UV法或容量法,定量用对照品用作定性等,则可直接应用,不必重新标定。
          2. 中检院尚无对照品(标准品)供应时,可使用如下标准物质进行标准制订和其他前期基础性研究工作:
          (1)国外药品管理当局或药典委员会发放的对照品(标准品)或国外制药企业的工作对照品(标准品),但应提供其包装标签的彩色照片及使用说明的复印件,说明批号、有效期、使用方法等信息,能保证其量值溯源性;
          (2)申请人自行标定或委托省所完成对照品(标准品)的标定,申报时提供标准物质的研究资料及相关信息,一般包括如下内容:
          ①主成分对照品--制备工艺、结构及含量方面的研究资料以及通用名、化学名、结构式、分子式、分子量、各种杂质含量(水分、残留溶剂、无机盐等)、主成分含量测定数据(不同分析技术)、用途、贮藏条件等信息。
          ②杂质对照品--制备工艺、结构(UV,IR,NMR,MS,X射线衍射的解析或提供对照图谱)及含量(不同分析技术)方面的研究资料以及化学名称、结构式、分子式、分子量、用途、贮藏条件等信息。
          ③混合对照品(定位)--各组分制备工艺、结构(UV,IR,NMR,MS,X射线衍射的解析或提供对照图谱)及纯度方面的研究资料以及化学名称、结构式、分子式、分子量、含量(如必要)、定性具体方法与限度要求。
          同时,申请人应及时与中检院接洽对照品(标准品)的标定事宜,以便产品上市后可以及时获得法定标准物质。
          3、质量标准中用到的对照品如中检院在目前情况下尚不能正常提供,建议申请人在申报资料中明确产品上市后,标准物质的可获得性及相应措施。
          4、质量标准中涉及到的各已知杂质,应在质量标准中明确其通用名称(或化学名称)、化学结构式、分子式、分子量等相关信息,以准确指称、控制各特定已知杂质。
          5、一般情况下,为确保标准物质的准确使用和控制,尚需提供对照品(标准品)的质量标准,并规定专属性控制项目,如非对映异构体杂质的比旋度等。

          问题八:关于仿制药杂质分析方法的几点注意事项
          答:1、在仿制药杂质谱的对比研究中,需关注该产品是否在ICH成员国药典收载,收载的检测方法与申报方法有无明显差异,是否进行了方法比较研究。如果申报方法与ICH成员国药典方法之间存在较大差异,应进行包括检测能力和样品测定结果的方法对比研究,在此基础上优选专属性好、灵敏度高,能够充分检出相关杂质的检测方法。
          需要注意的是:在杂质一致性的研究求证中,分析手段不能等同于日常检测,分离技术(如HPLC法)应与质谱分析(或二极管阵列检测)相结合或使用分析标识物(如杂质对照品),以便从色谱行为、UV特征、分子量及分子碎片特征等信息共同把握其物质一致性。
          2、如采用HPLC法的相对保留时间识别某特定未知杂质,需要进行充分的方法耐用性的验证,并在质量标准中规定色谱柱的品牌、规格、粒径、流动相流速等分析条件,以保证检测方法具有足够的重现性,仅仅按照药典标准格式规定色谱填料的类型是不够的。
          3、关于杂质分析的定量方式,通常有以下几种:
          (1)杂质对照品法,即外标法。用于对已知杂质的控制,如采用该法,则应注意对该对照品进行定性和定量研究,需对含量进行准确标定,并提供相关研究信息。
          (2)加校正因子的主成分自身对照法,即以主成分作对照的内标法,校正因子可在检测时测定,但需提供杂质对照品,也可在建立方法时将测得的校正因子载入质量标准,供以后常规检验使用,无需长期提供杂质对照品,但也仅适于已知杂质的控制。
          (3)不加校正因子的主成分自身对照法,实质上也是以主成分作对照的内标法,但其前提是假定杂质与主成分的响应因子相同,适用于具有与主成分相同或类似发色团的杂质,在有关物质与主成分具有相似的分子结构的情况下,此法不致发生太大误差。
          需要关注的是稳定性考察中采用自身对照法考察有关物质变化的相关问题,由于主药本身含量也会降低,因此以主药作为杂质计算的参考标准会影响到杂质的测定结果的不确定性,尤其对于稳定差的药物,主药降解显著,计算公式的分子分母都是变量,对杂质计算结果以及对杂质变化的评估会产生更大误差。
          (4)峰面积归一法,简便快捷,但因各杂质响应因子不一定相同、杂质量与主成分量不一定在同一线性范围、仪器对微量杂质和常量主成分的积分精度及准确度不同等因素,可产生较大的误差。
          为确保杂质测定结果的准确可靠,一般情况下,校正因子在0.9~1.1时可不予校正,直接采用不加校正因子的自身对照法定量;超出该范围,如采用主成分自身对照法的定量方式,须用校正因子进行校正,即“加校正因子的主成分自身对照法”以保证杂质定量的准确性;如校正因子在0.2~5.0范围以外时,表明杂质与主成分的UV吸收相差过大,校正因子的作用会受到显著影响,此时应改变检测波长等检测条件,使校正因子位于上述范围内,或使用结构或UV吸收与该杂质接近的另一标准物质为参照物质(如对照品易于获得、标准已采用对照品外标法定量的另一特定杂质),重新确立校正因子;如校正因子仍无法调节至适当范围,需考虑采用杂质对照品外标法等适当的杂质方式定量。
          校正因子的应用同吸收系数的使用类似,需要具备一定的前提条件,比如相同的检测波长、分析方法、色谱条件等。需要注意的是,杂质的保留时间差别较大时,峰形及峰面积会有较大差别,对校正因子的校准作用也会产生明显影响,因此色谱峰的保留时间要相对恒定,质量标准需要对相关特定杂质的色谱峰规定相对保留时间的限定。
          对于特定杂质的控制,校正因子的研究和测定非常必要。评估杂质定量是否需要采用校正因子校正,校正因子能否起到有效的校准作用,首先要测定出校正因子,按照相关技术指导原则的要求评估是否需要校正,并提供相应的对比研究资料。这些研究数据应包括杂质对照品外标法、加校正因子的主成分自身对照法、不加校正因子的主成分自身对照法对相同多批样品杂质定量测定结果的对比数据,作为是否需要校正或能否有效校正检测结果的支持与依据。

          问题九:在仿制药研发中如何选择质量对比研究用对照药
          答:仿制药研发的目标是设计并生产出可以替代已上市产品的相同药品,已上市原研产品的安全性和有效性已经得到了系统的研究和验证,如果研制产品和已上市原研产品具有相同的物质基础和质量特征,建立的质量保障体系可以保障这种相同的情况下,则二者会具有相同的临床疗效和安全性。因此,通过与上市原研产品(对照药)的对比性研究,证明其物质基础的一致性和质量特征的等同性,来“桥接”上市药品的安全有效性。对照药是仿制研发的标杆与基础,因此在求得与上市产品物质一致、质量等同时,对照药选择至关重要,尤其在我国,目前尚无权威“橘皮书”目录可供参考,即使同一品种,市售品的质量水平也有较大差别,如误选较差产品为参比,其中的不良因素在仿制过程中可能被传递甚至叠加放大,影响到仿制水平的提高。
          对照药选用可参照如下建议:
          1、 首选原研产品,如果原研企业产品已经进口我国,应采用原研进口品。
          2、如果无法获得原研产品或者原研进口产品,可以采用ICH成员国相同的上市产品,即美国、欧盟或日本等国上市的仿制产品。如果上述产地仿制产品已经进口我国,可采用其进口品。
          3、在无法获得1和2所述产品的情况下,如果国内企业采用上述产地的无菌原料药直接分装生产无菌粉针,也可采用该产品作为杂质谱等质量研究的对照药,但需提供相关证明性文件以说明该制剂确为上述进口原料药直接分装制得,并说明原料药的生产厂、批号等产品信息。
          对于其他制剂,因可能采用的辅料、溶剂等情况比较复杂,或使用可能产热的某些工艺如:流化床制粒、干燥、压片,包衣等。即使采用进口原料制得的制剂,其杂质谱等也可能与原研产品有差异,此类制剂不宜作为质量对比的对照药。
          4、如果该仿制药品仍在上述ICH成员国上市使用,申请人未采用该国上市品作为杂质研究对照样品,而采用其他产地的样品(包括国内产品)作为质量对比的对照药,一般不予认可。
          确实无法购买到上述国外上市产品(尤其原料药)时,如BP、USPS、EP等ICH成员国药典已有收载,且对杂质等质控项目控制较为严格(如阿奇霉素、克拉霉素等),符合现行杂质研究技术指导原则的要求,则可严格按照该药典标准进行杂质等的分析研究(包括检测方法的有效性、杂质对照品的使用、特定杂质非特定杂质总杂质的控制等)与控制,并符合药典要求,不出现异常杂质。同时,进行的杂质谱等对比研究,表明其质量不低于国内已上市产品时,也可认为杂质得到了有效控制??梢圆辉儆残砸笥朐胁返闹柿慷员妊芯?。
          如原料药与制剂同时仿制研发,原研原料药无法获得时,如辅料无干扰,杂质谱的全面对比研究可采用制剂进行,即研制的制剂与原研制剂产品进行杂质谱等质量特征的对比研究,来间接证明原料药杂质谱的一致性。
          5、如果该仿制药品未在上述ICH成员国上市,即企业无法获得符合上述要求的国外样品、进口样品时,如呋布西林钠、头孢硫脒等,则建议按照杂质研究技术指导原则以及创新药杂质研究的相关思路和技术要求进行研究和限度确定,并采用多家国内上市制剂作为对比,进行深入的杂质研究和控制,新报产品的质量不应低于国内已上市产品的质量。
          6、对于按改剂型申报注册的药品,仿制目标是改剂型后的产品,但为了避免误差传递与叠加因素对研发产品的影响,质量对比研究(尤其杂质谱的对比研究)的对照药应选择原研发企业的原剂型产品,而不是其它企业已上市的改剂型产品,如为口服固体制剂,进行溶出行为的对比研究时应考虑剂型差异,必要时尚需与研发基础较好的同剂型产品进行多种介质中溶出曲线的对比研究。

          问题十:有一原料药采用进口原料中间体,在国内完成最后一步的合成。据了解,目前FDA要求合成原料药的反应步数至少应为三步;欧盟要求至少有一步化学反应是在申报企业生产。我们这样做是否可行?
          答:这个问题实质上是如何选择起始原料。起始原料的选择不仅仅是根据反应步骤的长短来选择,由于起始原料的质量对原料药的制备工艺有较大的影响,特别是起始原料结构较复杂,或合成路线较短时更会产生重要影响,一方面起始原料引入的杂质可能会参与后续反应形成一系列副反应杂质或直接残留在终产品中,进而影响终产品的质量;另一方面,外购起始原料的工艺与过程控制的不完善或变更都可能会影响到起始原料的质量。所以,对起始原料的质量进行控制是原料药质量控制体系的重要组成部分,药物的质量需要从源头考虑的充分体现。
          起始原料的选择除应符合相关指导原则的要求外,还应符合以下原则:
          1、应是原料药的重要结构组成片段。
          2、原料药生产厂应对起始原料的杂质(包括残留溶剂与重金属等毒性杂质)全面而准确的了解,在此基础上采用适当的分析方法进行控制,并根据各杂质对后续反应及终产品质量的影响制订合理的限度要求。
          3、起始原料应有稳定的、能满足原料药大规模生产的商业化来源。
          4、起始原料供应商应有完善的生产与质量控制体系,并与原料药生产厂有良好的沟通与协作关系,保证能始终按照统一的要求生产符合要求的起始原料,如其工艺或过程控制有变化,应及时告知原料药生产厂,以便及时进行必要的变更研究与申报。
          作为原料药厂选择起始原料需要做的相关工作:
          1、除了要按照上述原则选择起始原料外,原料药生产厂还应根据相关法规与指导原则的要求对起始原料供应商进行严格的供应商审计,以保证起始原料供应商确实有能力按照约定的工艺在良好的生产与质量控制体系下生产出符合要求的起始原料。
          2、根据起始原料的工艺,对其工艺杂质(包括残留溶剂与重金属等毒性杂质)进行全面的分析,并对各杂质的种类与含量是否会影响后续反应及终产品质量进行详细的研究。通过对药物的制备工艺深入分析,明确起始原料杂质水平对原料药制备工艺的影响情况,进而分析对终产品质量造成的影响,通过相关的验证工作,有目的的控制起始原料相关杂质,制定合理的控制项目、方法和限度,并需要对相关的方法进行方法学验证。

          问题十一:某个药物,国外研究结果表明存在多晶型及晶型专利,如何对本品晶型进行相关研究。
          答:对于仿制多晶型药物时,首先要保证与被仿药物的物质基础一致,晶型也应该和原研产品一致;如果该晶型存在知识产权问题,在进行开发时要对多晶型进行相关的研究,明确晶型的不一致会影响药物的哪些特性(生物学还是物理学特性),在此基础上选择合理的晶型。

          问题十二:进口缓释制剂申请国外产地变更,是否需要做人体生物等效性试验?如果需要进行人体生物等效性试验,是否可参照FDA相关指导原则的要求,仅进行单剂量给药试验?
          答:缓释制剂变更产地,由于可能对药品产生较显著的影响,需要在与变更前样品全面药学对比研究的基础上,进行人体生物等效性试验,以验证变更前后产品的生物等效性。若仅涉及产地的变更,制剂处方工艺未发生变更,则可参照FDA相关指导原则,仅进行单剂量给药的人体生物等效性试验。
          问题十三:对于复方普通片改剂型为复方缓释片时,是否需要与复方普通片进行溶出曲线对比研究?若已有单方缓释片上市,是否需要与单方缓释片分别进行溶出曲线对比研究?
          答:作为改剂型品种研制复方缓释片,与其他改剂型品种的研发思路一样,首先应结合具体品种的特点,考虑改剂型的立题合理性问题,在立题有充分依据的前提下开展研发工作。研发工作中应与复方普通片进行溶出曲线对比研究,以考察和评价缓释片与普通片体外溶出行为的差异。若已有单方缓释片上市,还应与单方缓释片分别进行溶出曲线的对比研究,以考察和评价研制的复方缓释片与上市单方缓释片体外溶出的异同。

          问题十四:某药物原研进口制剂为普通片,国内已有按改剂型注册的口腔崩解片获得批准,若仿制口腔崩解片,药学对比研究是与原研厂普通片对比还是与已上市的口腔崩解片进行对比?BE试验参比制剂应选择原研厂普通片还是已上市口腔崩解片?  
          答:仿制口腔崩解片,首先需要结合药物的临床应用特点,按照新法规关于改剂型品种的要求考虑口腔崩解片的剂型是否合理,在剂型合理的前提下开展研发工作。研发工作中药学研究可与原研厂普通片及上市口腔崩解片分别进行对比,与原研厂普通片重点进行杂质对比研究,与国产口腔崩解片重点进行溶出度对比研究。BE试验的参比制剂建议选择原研厂普通片,因为国产口腔崩解片虽然体外溶出可能与原研厂普通片不同,但其按改剂型上市时进行的BE试验结果应与原研厂普通片生物等效。仿制口腔崩解片进行BE试验,仍应选择原研厂普通片作为参比制剂,以避免误差传递及叠加因素对试验结果的影响。 另外,仿制其他按改剂型上市的制剂如分散片等,亦可参照该思路进行相关研究工作。

          问题十五:进行一仿制普通片剂的开发,该片剂原研厂在国内批准进口的有10mg和20mg两种规格(二种规格原辅料是等比例增加的),但现在原研厂只有20mg规格产品在国内本地化生产并销售,10mg规格已不再进口。请问是否可以仿制10mg规格产品?由于原研厂10mg规格已不在国内上市,仿制10mg规格的产品能否用原研厂20mg规格产品作为药学研究对照药及BE试验参比制剂?
          答:关于是否可以仿制10mg规格产品,首先应当从临床应用角度评价确认规格合理性,若10mg规格为合理规格,则可以仿制。在规格合理的前提下,仿制10mg可以采用原研厂在国内上市的20mg规格产品作为药学研究的对照药及BE试验的参比制剂。


    来源:CDE官方网站
    药徒
    沙发
    发表于 2019-3-18 08:16:02 | 只看该作者
    谢谢分享   
    药徒
    板凳
    发表于 2019-3-18 08:26:29 | 只看该作者
    学习下,谢谢分享
    药徒
    地板
    发表于 2019-3-18 08:53:16 | 只看该作者
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    药徒
    5#
    发表于 2019-3-18 08:54:55 | 只看该作者
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    药徒
    6#
    发表于 2019-3-18 08:54:57 | 只看该作者
    是挺干的,2012年的共性问题回答
    药徒
    7#
    发表于 2019-3-18 09:44:10 | 只看该作者
    谢谢分享!

    点评

    毒手药王  谢谢支持  详情 回复 发表于 2019-3-18 13:06
    药士
    8#
     楼主| 发表于 2019-3-18 13:06:53 | 只看该作者
    药徒
    9#
    发表于 2019-3-19 12:59:33 | 只看该作者
    感谢楼主分享
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